Fondato dal libero Comune di Gubbio nel secolo XIII ebbe una rilevante importanza strategica, quale luogo di difesa e di controllo della via più impervia e recondita, ma più breve, tra l'Umbria e il litorale adriatico. Il territorio è stato abitato fin dall'età del ferro e, prima ancora dell'insediamento voluto dalla municipalità eugubina, esisteva una "Serra", cioè un "luogo chiuso", con chiesa dedicata a Sant'Abbondio, che prima dipendeva dal Monastero Classense, poi da quello di Fonte Avellana e infine dall'Abbazia di Nonantola.
Nel 1384 Serra Sant'Abbondio entrò a far parte del Ducato d'Urbino e perciò nel 1481 il duca Federico da Montefeltro dette incarico al senese Francesco di Giorgio Martini di erigere una rocca a difesa della valle, di cui lo stesso architettoha lasciato una particolareggiata descrizione in un suo manoscritto. Nulla resta di questa fortezza distrutta per ordine del duca Guidobaldo al fine di sottrarla alla conquista di Cesare Borgia.
La conformazione urbanistica del paese conserva il tipico assetto dell'antico borgo medievale con due porte d'accesso, restanti dalle primitive quattro: la Porta Santa con torre (foto a destra) e la Porta di Macione del XIII secolo; due vie parallele al corso centrale fanno da cornice alle costruzioni in pietra da disegno semplice e lineare.
Poco lontano dal paese, sulla sponda sinistra del fiume Cesano, è conservata nella sua struttura la cripta paleocristiana di San Biagio (foto subito sotto), del IV o V secolo, costruita con reperti d'epoca romana provenienti da un tempio pagano.
A circa 6 Km. dal capoluogo, nel territorio comunale tra boschi di lecci, querce e avellane sorge il glorioso Eremo camaldolese di Santa Croce di Fonte Avellana, sovrastato dal massiccio imponente del Monte Catria (m. 1702). Da questo sacro eremo (foto in fondo alla pagina) ricordato da Dante (Paradiso, c. XXI) che forse vi soggiornò dopo il 1310, sono usciti santi, papi, cardinali e vescovi, tra cui si ricordano soprattutto San Romulado e San Pier Damiani.